刚刚，欧洲中部时间2024年10月7日11时30分（北京时间2024年10月7日17时30分），诺贝尔奖委员会宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用。值得一提的是，这是诺贝尔奖连续第二年青睐RNA相关研究（mRNA疫苗技术将于2023年颁发）。
2006年，诺贝尔生理学或医学奖授予RNAi领域的研究。由于诺贝尔奖评选委员会很少在同一领域重复颁奖，Victor Ambros和Gary Ruvkun尽管在microRNA研究领域做出了杰出贡献，却获得了2008年拉斯克基础医学研究奖和2014年沃尔夫医学研究奖。奖和2015年生命科学突破奖，但他一直处于与获得诺贝尔奖的期望“赛跑”的状态。现在他们终于获得了诺贝尔奖，恭喜他们！
本文来自微信公众号：，编译：回归原创，头图来自：视觉中国（图为当地时间2024年10月7日，瑞典斯德哥尔摩，诺贝尔奖奖牌图像饰有即将公布2024年诺贝尔生理学或医学奖获奖者领奖台）
维克多·安布罗斯（Victor Ambros，1953.12.1-）是美国发育生物学家，现任马萨诸塞大学医学院教授。 1975年在麻省理工学院获得博士学位，师从诺贝尔奖获得者大卫·巴尔的摩，随后在麻省理工学院另一位诺贝尔奖获得者罗伯特·霍维茨的实验室继续进行博士后研究。他的重要贡献是首次发现了microRNA。
加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun，1952.3-），美国分子生物学家，现任麻省总医院和哈佛医学院教授。 Ruvkun 于 1973 年在加州大学伯克利分校获得学士学位，在哈佛大学获得博士学位。在博士后研究期间，Ruvkun 和 Ambros 还师从麻省理工学院的 Robert Horvitz。 Ruvkun的重要贡献是发现了Ambros发现的microRNA所涉及的生物学机制。
今年的诺贝尔奖授予维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆这两位科学家，他们发现了调节基因活动的基本原理。
储存在我们染色体中的信息可以与我们体内所有细胞生长和分化的指导手册进行比较。每个细胞都包含相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因组和完全相同的指令集。然而，不同类型的细胞，例如肌肉细胞和神经细胞，具有非常不同的特性。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞选择只遵循与其相关的指令。这确保了每种细胞类型中只有正确的基因组才具有活性。
维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆这两位杰出的科学家一直对一个基本问题感到好奇：不同的细胞类型如何在生物体中发育？他们最终揭开了 microRNA 的神秘面纱——一类新的 RNA 分子，在基因调控中发挥着不可或缺的作用。他们的突破性发现揭示了基因调控的全新原理。这一原理对于包括人类在内的多细胞生物至关重要。如今，我们知道人类基因组编码超过一千种 microRNA，它们在调节基因表达、细胞分化和组织发育中发挥着核心作用。
microRNA：重要的基础调控机制
今年的诺贝尔奖重点奖励细胞中控制基因活性的重要调控机制的发现。遗传信息从 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，通过一个称为转录的过程，然后到达细胞的蛋白质生产机器。在那里，mRNA 根据 DNA 中存储的遗传指令被翻译成蛋白质。自 20 世纪中叶以来，一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。
我们的器官和组织由许多不同类型的细胞组成，所有这些细胞的 DNA 中都存储有相同的遗传信息。然而，这些不同的细胞表达独特的蛋白质组并表现出不同的特性。这是怎么做到的？答案在于基因活性的精确调节，以便只有正确的基因组在每种特定的细胞类型中才具有活性。
例如，这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其专门的功能。此外，基因活性必须不断微调，以适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等严重疾病。因此，了解基因活性的调控一直是几十年来的一个重要目标。
图 1：遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的流程。相同的遗传信息存储在我们体内的所有细胞中。这需要精确调节基因活性，以便只有正确的基因组在每种特定细胞类型中才具有活性。 ©诺贝尔生理学或医学委员会。插图Mattias Karlén
20 世纪 60 年代，研究表明，称为转录因子的特定蛋白质可以与 DNA 的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，数千种转录因子被鉴定出来，长期以来人们一直认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，1993 年，今年的诺贝尔奖获得者发表了一项出人意料的发现，描述了基因调控的新水平，结果证明这种调控在整个进化过程中具有高度重要性。
线虫研究取得重大突破
20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 都是 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员，Robert Horvitz 与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起获得了 2002 年诺贝尔奖。在霍维茨的实验室中，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长昆虫，称为秀丽隐杆线虫。尽管体型较小，线虫却拥有多种特殊细胞类型，例如神经和肌肉细胞，这些细胞也存在于更大、更复杂的动物中。这使其成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。
Ambros 和 Ruvkun 深入研究了两种特定的突变株：lin-4 和 lin-14。这两种突变株在发育过程中基因程序的激活时间存在异常。两位科学家致力于识别这些突变基因并探索它们的功能。 Ambros 的早期研究表明 lin-4 基因可能充当 lin-14 基因的负调节因子。
然而，lin-14 的活性如何被 lin-4 阻断仍不清楚。安布罗斯和鲁夫昆对这些突变体及其潜在的相互作用产生了兴趣，并着手解开这些生物之谜。他们的研究不仅增进了对基因调控机制的理解，而且为未来的医学研究开辟了新的路径。
图 2：(A) 线虫是研究不同细胞类型生理过程的常用模型。 (B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突变体。 Ambros 已证明 lin-4 似乎是 lin-14 的负调节因子。 (C) Ambros 发现 lin-4 基因编码一种不编码蛋白质的 microRNA。 Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，两位科学家意识到 lin-4 microRNA 序列与 lin-14 mRNA 中的互补序列相匹配。 ©诺贝尔生理学或医学委员会，Mattias Karlén 插图
完成博士后研究后，Victor Ambros 在哈佛大学新成立的实验室对线虫的 lin-4 突变体进行了深入分析。通过精确的基因图谱，他成功克隆了该基因，并揭示了一个令人惊讶的事实：lin-4基因产生一种异常短的RNA分子，该分子不编码蛋白质。这一发现颠覆了传统认知，表明这种microRNA实际上是抑制lin-14的关键因素。
与此同时，Gary Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院的实验室里研究 lin-14 基因的调控机制。他发现，与当时已知的基因调控方法不同，lin-4并没有抑制lin-14 mRNA的产生，而是通过抑制基因表达后期的蛋白质合成来对其进行调节。实验进一步揭示了 lin-14 mRNA 中的一个关键片段，该片段对于 lin-4 的抑制至关重要。
两位科学家相互比较了他们的发现，最终得出了一个革命性的结论：lin-4 microRNA 通过与 lin-14 基因 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14 基因，从而阻止 lin-14 蛋白的合成。这一发现揭示了一种新的基因调控原理，即microRNA介导的调控机制。这一成果于1993年发表在《Cell》杂志上，引起了科学界的广泛关注。
然而，这些初步发现最初并未受到科学界的重视。尽管结果令人震惊，但人们认为这种新颖的基因调控机制可能只是秀丽隐杆线虫的一个特例，与人类和其他复杂动物的相关性不大。这种观点直到 2000 年发生了变化，当时 Ruvkun 的研究小组发现了另一种 microRNA，即由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同，let-7 基因在动物界中高度保守。这一发现引起了科学界的极大兴趣，在接下来的几年里，数百种不同的 microRNA 被鉴定出来。如今，我们知道人类中有一千多种不同的 microRNA 基因，并且 microRNA 基因调控在多细胞生物中无处不在。
Ruvkun 成功克隆了第二个编码 microRNA 的基因 let-7。它在进化过程中的保守性表明 microRNA 调控在多细胞生物中是普遍存在的。
此外，多个研究小组的实验已经揭示了 microRNA 是如何产生的以及它们如何被传递到调节 mRNA 中的互补靶序列。 microRNA 的结合可导致蛋白质合成的抑制或 mRNA 的降解。值得注意的是，一个microRNA可以调控多个不同基因的表达，一个基因也可能受到多个microRNA的调控，从而协调和微调整个基因网络。
细胞机器不仅用于在植物和动物中生产功能性 microRNA，还用于生产其他小 RNA 分子，例如作为保护植物免受病毒感染的一种手段。 2006 年诺贝尔奖获得者 Andrew Z. Fire 和 Craig C. Mello 描述了 RNA 干扰现象，即通过向细胞中添加双链 RNA 来使特定 mRNA 分子失活。
这些发现不仅为我们提供了基因调控的新视角，也为未来的医学研究和治疗提供了新的可能性。
具有重要生理意义的microRNA
Ambros和Ruvkun首次揭示的microRNA基因调控机制已经运行了数亿年。这种机制允许日益复杂的生物体进化。我们从基因研究中得知，如果没有 microRNA，细胞和组织就无法正常发育。
microRNA 的异常调节可能导致癌症，而编码 microRNA 的基因中发现的突变会导致人类先天性听力损失、眼睛和骨骼疾病等疾病。 microRNA 产生所需的蛋白质突变可导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与多种器官和组织的癌症相关。
图 3：Ambros 和 Ruvkun 在小型线虫中的突破性发现出乎意料，揭示了对所有复杂生命形式至关重要的基因调控的新维度。 ©诺贝尔生理学或医学委员会，Mattias Karlén 插图
MicroRNA在基因调控、细胞分化和组织发育中发挥着不可或缺的作用，其异常调控也与多种疾病有关。尽管最初的研究成果发表时并未受到科学界的重视，但随后的研究证明了这一发现的深远意义。从“渺小”到“伟大”，陪伴了他们很多年，今天又站在颁奖台上。当之无愧。
参考
Lee RC、Feinbaum RL、Ambros V。秀丽隐杆线虫异时基因 lin-4 编码与 lin-14 反义互补的小 RNA。细胞。 1993;75(5):843-854.doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. lin-4 对异时基因 lin-14 的转录后调节介导线虫中的时间模式形成。Cell.1993;75(5
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