中风有一个更广为人知、更可怕的名字：脑卒中。据统计，全球每年有超过1000万人患中风，死亡人数高达500多万。
40年来，神经科学家一直认为谷氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）的过度激活，介导神经元过度兴奋和死亡是主要的病理事件。因此，研究人员一直试图利用拮抗谷氨酸与NMDARs结合的小分子药物来堵住神经元兴奋毒性的大门。
近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院尹善凯、石海波研究团队在缺血性神经损伤研究方面取得突破性进展，相关研究成果于2024年7月10日在《自然》杂志上发表。
上海市第六人民医院院长、上海交通大学耳鼻咽喉研究所所长尹善凯对上海科技报记者表示，本次研究的主要发现是，谷氨酸与酸敏感离子通道（以下简称“酸通道”）结合，可能引发更为严重的神经毒性作用。
“在前期的一系列实验中，我们证实了合成的小分子化合物具有明显的拮抗缺血性中风的效果，预计在未来3至5年内该化合物将进入人体试验阶段。”
上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科主任医师石海波介绍，这项研究表明，在缺血缺氧引起的兴奋毒性中，谷氨酸不仅作用于其原有的受体NMDAR，还意外地打开了酸性通道的大门。研究团队还进一步找到了谷氨酸与酸性通道结合的具体位点。“我们通过计算机模拟技术，找到了几个可能的结合位点，并对这些可能的位点进行了突变，并利用基因转染和电生理技术，精准定位了最关键的结合位点。此外，我们还合成了一类新型小分子化合物，可以特异性地与谷氨酸竞争占据酸性通道结合位点，从而阻止谷氨酸与酸性通道结合，实现神经保护。”
从充当“关键人物”到打击“幕后黑手”
“早在40年前《科学》杂志就报道过阻断NMDA受体可以预防脑缺血损伤，但现在我们发现，真相可能远不止于此。”上海市第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科博士后、此项研究的第一作者赖柯说。
“谷氨酸就像一把钥匙，它的受体NMDAR就是与之匹配的锁。”史海波介绍了谷氨酸与其受体的关系。“过去科学家想研发药物来堵住这个钥匙孔，就像用什么东西堵住门锁，不让门打开一样，从而控制神经元的兴奋性。”然而，近百例临床试验显示，这些药物不仅不能防止神经损伤，还带来了新的副作用，甚至导致患者死亡。
图说：如果把大脑比作一棵枫树，血管就是树干，是枫叶的营养来源。当枫叶的某个部位受到霜冻和光的双重刺激时，就会变红。类比本研究中缺血性脑损伤的病理情况，当局部血管阻塞导致脑组织缺血缺氧时，H+（光）和谷氨酸（霜冻）浓度的增加会促进ASIC通道的开放，导致神经元坏死（发红）。
“我们此次研究的突破，是发现了谷氨酸的双重作用机制。”史海波将其比喻为“一举两得。谷氨酸释放后，不仅激活了其专属受体，还悄悄唤醒了背后的“老大”——酸敏感离子通道。”
从“前所未有的发现”开始，我们开始提出问题
实验室里很少会发生惊天动地的大事，一个里程碑式的成果往往隐藏在那些数据中微小的波动中，隐藏在研究人员敏锐的捕捉和不断追问中，那些偶然闪现的细微线索中。
“脑组织缺血缺氧后常伴有酸中毒，这可能导致酸性离子敏感通道被激活。那么谷氨酸受体和酸敏感通道之间到底是什么关系？谷氨酸和酸通道之间是否直接发生相互作用，从而诱发更为严重的神经元过度兴奋与死亡？”带着这些问题，尹善凯/石海波团队开始探索缺血性脑卒中神经元过度兴奋与死亡的机制。
赖柯说：“谷氨酸与酸性通道结合的关键位点是什么？可能的拮抗剂有哪些？这个问题当时对于我们临床医学的研究者来说是一个难以解答的问题。”
科学研究的自由探索充满不确定性，但也能带来惊喜。”
在一系列电生理实验，特别是在膜片钳实验中，赖柯观察到一种小分子化合物显著增强了酸性通道的电流。“这是一个前所未有的发现，引起了我们的极大关注。为了验证这一现象的真实性，团队开始利用计算机模拟等技术结合基础实验，进一步验证这一现象是否真的存在。”
回顾这次科研历程，从200多万个化合物中筛选出两个符合研究目的的小分子化合物，最终从50多个酸性通道点突变体中确定了谷氨酸与酸性通道之间的关键结合位点……赖柯说，“我能做的就是用科学精神记录好每一次实验。”
“不同于传统理论对谷氨酸作用的认识，这一研究成果带来了理论上的创新，这是意料之中的突破，更是意想不到的惊喜。”尹善开说。
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